La historia de San Luis Río Colorado, comenzó en 1539 entre españoles y cucapá, propiciando el primer encuentro en la zona por Fernando de Ulloa, quien toma posesión del desemboque Rio Colorado. En 1540 en Villa Koipal, los españoles se percatan que esta tribu, no posee oro y por ello, perdieron interés en la conquista. Por los acontecimientos ocurridos durante 200 años, el que tuvo mayor impacto fue en 1781, cuando se propició una expedición española en la zona. Un saldo de 105 muertos generó la liberación de las bestias y la destrucción de la zona, por lo que una mujer española logró esconderse en una ranchería cucapá, llamado Doña Juana, el cual fue registrado en 1850 por el Teniente Samuel P. Heintzelman. Con el pasar de las décadas, el rancho que cambió de nombre a Andrade, radicó la familia de Sipriano Domínguez, que sin titulación del lugar, su familia se expandió de forma radical, marcando una tendencia en la celebración del 21 de Junio. En 1917 tras el arribo de Carlos G. Calles al nombrado San Luis, logró fundarlo como pueblo, agregando el Río Colorado como se conoce actualmente. De esta forma en 1939, San Luis Río Colorado se reconoce como municipio y en 1958, es reconocido como ciudad hasta la fecha